Belgian kuningas Albert nimitti Letermen virkaan puoliltapäivin, ja hyväksyi hänen edeltäjänsä, Herman Van Rompuyn eroanomuksen.
Letermen edellinen hallituskausi oli kaoottinen, ja hän joutui eroamaan virastaan vuosi sitten. Letermen kristillisdemokraatit olivat vuoden 2007 parlamenttivaalien voittajia, mutta tasaisen vaalituloksen takia hallituksen muodostaminen kesti kaikkiaan yhdeksän kuukautta.
Flaaminkielisen Letermen hallitus ajautui kriisistä toiseen Belgian flaamin- ja ranskankielisten väestöryhmien kiistojen keskellä, ja Leterme esitti kahdesti eronpyyntönsä.
Kuningas Albert hyväksyi Letermen toisen eronpyynnön joulukuussa 2008, kun Letermen hallituksen syytettiin sekaantuneen finanssiryhmä Fortisin pelastamisesta käytyyn oikeudenkäyntiin.
Leterme toimi Herman van Rompuyn hallituksessa ulkoministerinä.